Hai chặng đua đầu tiên đều diễn ra ở trường đua Losail-Qatar. Marc Marquez chưa thể thi đấu. Giành pole là các tay đua Ducati nhưng chiến thắng lại được chia đều cho hai tay đua xưởng của Yamaha là Maverick Viñales ở chặng 1-MotoGP Qatar[2] và Fabio Quartararo ở chặng 2-MotoGP Doha[3]. Ở chặng 2 thì tay đua tân binh Jorge Martín có lần đầu giành pole và lần đầu podium. Ngược lại Valentino Rossi có kết quả phân hạng tệ nhất trong sự nghiệp khi chỉ có vị trí xuất phát từ thứ hai từ dưới đếm lên (P21).

Fabio Quartararo tiếp tục chiến thắng chặng 3 ở Bồ Đào Nha[4]. Đây cũng là chặng đua đánh dấu sự trở lại của Marc Marquez sau khoảng 9 tháng dưỡng thương, anh về đích thứ 7. Martin thì bị chấn thương nặng ở buổi đua thử, phải nghỉ thi đấu nhiều chặng tiếp theo.

Chặng 4-Tây Ban Nha diễn ra ở trường đua Jerez, Quartararo bị arm-pump khi đang dẫn đầu nên để mất chiến thắng vào tay Jack Miller[5]. Tay đua người Úc có chiến thắng thứ 2 liên tiếp ở chặng 5-GP Pháp, đây là một chặng đua dưới trời mưa, các tay đua phải đua đổi xe và có rất nhiều người bị phạt, trong đó có cả Miller. Đương kim vô địch Joan Mir cũng phải bỏ cuộc do không mang xe về pit để đổi xe mới. Nhưng đáng tiếc nhất là trường hợp của Marc Marquez, anh đã vươn lên dẫn đầu nhưng lại để ngã xe[6].

Các tay đua tham gia chặng 6-GP Italia ở Mugello với tâm trạng nặng nề vì tay đua trẻ Jason Dupasquier tử nạn ở buổi đua phân hạng thể thức Moto3[7]. Ở cuộc đua chính, Francesco Bagnaia vượt lên dẫn đầu ở pha xuất phát song cũng nhanh chóng bị ngã xe bỏ cuộc. Fabio Quartararo có chiến thắng thứ 3 trong mùa giải 2021.[8]

Quartararo có lần thứ 5 liên tiếp giành pole ở chặng 7-GP Catalunya. Lần này anh phải cạnh tranh và bị Miguel Oliveira của đội đua KTM khuất phục[9]. Ở cuối cuộc đua, Quartararo bị phạt vì lỗi chạy ra ngoài đường đua khiến anh bị mất podium vào tay Jack Miller. Sau khi cuộc đua kết thúc, Quartararo lại bị phạt lỗi trang phục thi đấu, khiến anh bị tụt từ P4 xuống P6[10].

Chuỗi 5 pole liên tiếp của Quartararo bị đồng hương Johann Zarco chặn lại ở chặng 8-GP Đức (Sachsenring). Tuy nhiên Zarco đua chính không thành công, chỉ về đích thứ 8. Người chiến thắng là Marc Márquez giúp anh kéo dài mạch chiến thắng ở Sachsenring lên con số 11. Đây cũng là chiến thắng đầu tiên của Marc Marquez kể từ tháng 11/2019.[11]

Chặng 9-GP Hà Lan là chặng đua cuối cùng, trước khi các tay đua bước vào kỳ nghỉ hè. Sau nhiều chặng đua đáng thất vọng, Maverick Vinales đã giành pole và lên podium. Tuy nhiên anh vẫn quyết định hủy hợp đồng với đội đua Yamaha sau khi mùa giải 2021 kết thúc[12]. Người đã ngăn cản Vinales chiến thắng chính là đồng đội Fabio Quartararo. Chiến thắng thứ 4 trong mùa giải giúp cho tay đua người Pháp đi nghỉ hè với tâm trạng thoải mái khi đã xây chắc ngôi đầu trên BXH tổng với khoảng cách 34 điểm với người gần nhất[13].

Sau kỳ nghỉ hè, Quartararo tiếp tục nới rộng khoảng cách về điểm số lên thành 40 điểm sau khi anh về ba ở chặng 10-GP Styria ở trường đua Red Bull Ring. Đây là chặng đua mà Jorge Martín đã giành pole và có được chiến thắng thể thức MotoGP đầu tiên trong sự nghiệp[14]. Chặng đua này cũng xảy ra hai sự kiện đáng nhớ, đó là tai nạn nghiêm trọng giữa tay đua đặc cách Dani Pedrosa và Lorenzo Savadori, khiến cho nó phải tạm dừng. Và việc Valentino Rossi chính thức tuyên bố giải nghệ[15].

Chặng 11-GP Áo tiếp tục diễn ra ở Red Bull Ring. Francesco Bagnaia là người dẫn đầu trong phần lớn vòng đua. Kịch tính xảy ra ở những vòng cuối khi trời đổ mưa. Bagnaia và nhóm các tay đua dẫn đầu lựa chọn cách vào pit thay xe. Trước cơ hội hiếm có nên các tay đua nhóm sau đã quyết định chơi liều không thay xe. Brad Binder là người thành công nhất khi đã giành được chiến thắng thứ hai trong mùa cho đội đua KTM[16]. Còn Marc Marquez cũng đã có thời điểm vượt được Bagnaia để có vị trí dẫn đầu nhưng lại để ngã xe sau khi vừa thay xe, chỉ về đích thứ 15.

Chặng 12-GP Anh, Marc Marquez đã chèn ngã Jorge Martin ngay ở vòng 1. Những vòng đầu hai người dẫn đầu là anh em nhà Espargaro. Song họ đã không chống cự được sức mạnh của Fabio Quartararo (chiến thắng[17]) và Alex Rins (về nhì).

Chặng 13-GP Aragon là cuộc đấu tay đôi giữa Francesco Bagnaia và Marc Marquez. Cuối cùng thì Bagnaia cũng đã giành được chiến thắng thể thức MotoGP đầu tiên trong sự nghiệp[18]. Ở chặng đua này thì Maverick Vinales chuyển sang đua cho đội Aprilia. Bagnaia tiếp tục giành pole và chiến thắng chặng 14-GP San Marino trước sự truy đuổi của Quartararo[19], trong khi Enea Bastianini có lần đầu tiên lên podium thể thức MotoGP, cựu binh Andrea Dovizioso cũng trở lại song không có thành tích cao.

Chặng 15-GP Americas, Bagnaia giành pole thứ ba liên tiếp nhưng anh không còn thi đấu mạnh mẽ ở cuộc đua chính như hai chặng trước. Chiến thắng đã thuộc về Marc Marquez[20].

Chặng 16-GP Emilia Romagna là chặng đua thứ hai trong mùa diễn ra ở trường đua Misano. Người giành pole vẫn là Bagnaia. Tuy nhiên Bagnaia đã để bị ngã xe khi đang dẫn đầu. Fabio Quartararo vì thế đã chính thức đoạt chức vô địch mùa giải MotoGP 2021[21], dù chỉ cán đích thứ tư. Chiến thắng một lần nữa thuộc về Marc Marquez.